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9302 中药有害残留物限量制定指导原则

药典2015版
     本指导原则提供了中药中有害残留物最大限量制定的有关理论依据，最大限量理论值计算方法和有关影响限量制定的因素。主要适用于中药材及其饮片中有害残留物限量的制定，其他药品中有害残留物最大限量的制定可参考本指导原则。
      本指导原则中的有害残留物系指：残留农药、重金属及有害元素、生物毒素等。
      一、概述
      中药品种的原材料大多源于自然环境下生长的植物、动物或矿物，其存在有害残留物质或污染物质的概率较高。中药中有害残留物或污染物的种类主要是残留农药、重金属和生物毒素等。重金属及有害元素主要是指铅（Pb）、汞（Hg）、镉（Cd）、铜（Cu）、银（Ag）、铋（Bi）、锑（Ti）、锡（Sn）、砷（As）等。生物毒素主要指黄曲霉毒素（aflatoxin，AF）等，黄曲霉毒素是由真菌黄曲霉（Aspergillus flavus）和寄生曲霉（Aspergillus parasiticus）产生的一类代谢产物，广泛存在于自然界中。
      有害残留物限量制定主要依赖于风险评估结果。风险评估是在有害残留物的毒理学、流行病学和其他相关数据的基础上，通过对污染物暴露情况和可能的膳食摄入量等信息进行综合分析评价，针对风险性质确定有害残留物人体暴露危害的一种方法。风险评估结果是有害残留物限量制定的重要依据。
      每日允许摄入量（acceptable daily intake，ADI）是国际上通用的术语，已被很多国家和国际组织所使用。世界卫生组织/世界粮食及农业组织（World Health Organization/Food and Agriculture Organization of the United Nations，WHO/FAO）和（或）其他国家或组织公布了绝大部分有关农药和重金属的ADI值，可供参考。ADI—般来源于敏感动物长期毒性实验中获得的无明显毒性作用剂量（no observed adverse effect level， NOAEL），NOAEL除以适宜的安全因子即为ADI，通常将安全因子设定为10×10，即人和动物的种间差异为10倍，不同人体间的个体差异为10倍。选择安全因子时，除考虑种间差异和种内差异外，还要考虑有害残留物的毒性程度、暴露方式等因素，对安全因子进行适当的放大或缩小。相对于一般毒性污染物，具有遗传毒性、致癌性的有害残留物，安全因子也更大，可增加至1000～10000，限值的制定更为严格。
      参考剂量（reference dose，RfD）也是风险评估中的常用术语，是对人类暴露风险评价的一个估计值。意义基本等同于ADI。
      NOAEL是在规定的试验条件下，用现有的技术手段或检测指标未观察到任何与受试样品有关的毒性作用的最大剂量。N0AEL是通过动物毒理学试验能够确定的一个重要参数，在制定化学物质的安全限量时起着重要作用。对于同一化学物质，在使用不同种属动物、暴露方法、接触时间和观察指标时，会得到不同的N0AEL。因此，在表示这个毒性参数时应注明具体试验条件。随着检测手段的进步和更为敏感的观察指标的发现，NOAEL也会不断更新。
      二、最大限量理论值计算公式
      有害残留物限量制定是以毒理学数据为基础，结合残留物的暴露情况和人类日常膳食摄入情况，进行分析评估的结果。有害残留物的毒性程度是限量控制考虑的首要因素。残留物的动物毒理学实验数据，中药品种的药物剂量和人类经膳食日常摄入量是推导有害残留物最大限量理论值计算公式的主要依据。通过以下公式计算得到的结果是有害残留物最大限量的理论计算值，在有害残留物最大限量制定过程中，还应结合其他影响因素进行综合评价后，确定最终限量标准。
      1.农药残留量
      建立农药残留量限值标准时，可按照下列公式计算其最大限量理论值：
      L=AW/100M
      式中 L为最大限量理论值（mg/kg）；
      A为每日允许摄人量（mg/kg）；
      W为人体平均体重（kg），一般按60kg计；
      M为中药材（饮片）每日人均可服用的最大剂量（kg）；
      100为安全因子，表示每日由中药材及其制品中摄取的农药残留量不大于日总暴露量（包括食物和饮用水）的1%。
      2.重金属及有害元素
      建立重金属及有害元素限值标准时，可按照下列公式计算其最大限量理论值：
      L=AW/10M 
      式中L为最大限量理论值（mg/kg）；
      A为每日允许摄入量（mg/kg）；
      W为人体平均体重（kg），一般按60kg计；
      M为中药材（饮片）每日人均可服用的最大剂量（kg）；
      10为安全因子，表示每日由中药材及其制品中摄取的重金属量不大于日总暴露量（包括食物和饮用水）的10%。
      由于重金属在人体的半衰期较长，并且在长期的暴露过程中，每日摄人量或每周摄入量微小。因此，WHO和FA0有时不设立ADI，而以每周耐受摄人量（provisional tolerable weekly intake， PTWI）（单位：μg/kg b.w.）或每月耐受摄人量（provisional tolerable monthly intake，PTMI）（单位：μg/kg b.w.）代替。此时，ADI可以通过PTWI或PTMI换算得到。ADI=PTWI/7/1000或ADI=PTMI/30/1000。
      3.黄曲霉毒素
      由于黄曲霉毒素毒性强，目前国际上不建议设定黄曲霉毒素的安全耐受量和无毒作用剂量，也无最大限量理论值计算公式，限量越低越好。黄曲霉毒素限量标准的制定，应根据具体品种和具体污染状况，参考相关品种国外药典和各国、各国际组织相关限量标准等规定，尽可能的将其限量控制在最低范围内，以降低安全风险。通常要求规定黄曲霉毒素B₁和黄曲霉毒素B₁、黄曲霉毒素B₂、黄曲霉毒素G₁、黄曲霉毒素G₂总和的限量标准。
      三、限量制定的影晌因素
      有害残留物的限量制定，除了应用上述计算公式得到最大限量理论值外，还应考虑其他影响因素，进行综合评价后，确定其标准限值。各国家和国际组织对于已经规定的农药、重金属等最大残留限量，也会定期根据影响因素进行调整。影响因素包括但不限于以下几方面。
      毒性程度的影响 残留物的毒性越大，其对人类的风险越高。因此，在最大限量理论值的计算中，毒性越大，设定的安全因子就会越大，限量的控制也更为严格。相对于一般毒性污染物，具有遗传毒性、致癌性的有害残留物，危害更大。对于具有遗传毒性或致癌性的物质，在理论上已逐渐趋向于不建议制定ADI。即无论摄人量多少，都具有风险。但在实践中，很多情况下，又不可能实现这些毒性物质的零残留。因此，其限量值建议越小越好，限量值体现的是为保障作物作为生产供应而应达到的最小残留量，而不是安全剂量。
      暴露水平的影响 从毒理学角度考虑，暴露量越大，暴露时间越长、频次越高的有害残留物，带来的风险就越大，其最大残留量控制应越严格。中药材、饮片及制剂的服用量和日暴露量均存在差异，所以，其最大残留限量控制会不相同。此外，用药途径和适应证人群不同，也会影响限量的制定。直接进入体循环的药物，重症疾病或长期服用的药物，儿童、孕妇、老人使用的药物等，应严格控制残留物标准限值。
      残留水平的影响 有害残留物限值的规定应根据残留的具体情况，在保障安全的前提下，科学地制定有害残留物限量标准。
      生产方式的影响 中药的质量受农业生产、中药材的炮制方法、制备工艺、储存等因素影响。可能会引人或消除一些有害残留物。
      四、最大限量制定的一般步骤
      1.确定毎日允许摄入量
      对于一个具体的有害残留物限量的确定，首先要获得有害残留物的动物长期毒性评价信息或人体流行病学信息，从动物长期毒性试验的数据中确立有害残留物的NOAEL，然后，通过NOAEL推算ADL。若该残留物的ADI值已经被有关国际组织或其他国家公布，则可直接参考其数值。
      2.计算最大限量的理论值
      在确定的ADI值基础上，通过上述推荐的有关农药残留或重金属及有害元素最大限量理论值计算公式，计算出其最大限量理论值。
      3.最大限量的理论值的修订
      在拟定一个有害残留物的限量标准时，除参考理论值外，还应充分考虑残留物的毒性性质和毒性程度；中药制品的人体用药方式、用药剂量和疗程长短；残留物可能与中药材接触的方式，中药材污染水平；中药材后续加工方式；以及当前的检测技术水平等各方面的影响。综合分析并在风险评估的基础上修订理论值。