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    高催乳素血症

    内科
    概述

    高泌乳素血症(hyperprolactinemia)系指持续泌乳素(prolactin,PRL)血中增高,引起临床上以性腺腺功能减低和泌乳为主的综合征。PRL是应激激素,在各种生理情况及各种应激时其血清水平变化甚大,可以说是垂体前叶激素中影响因素最多、血清水平波动最大的激素。其正常分泌呈脉冲性,与其它垂体前叶激素一样,随睡眠-觉醒而周期性改变,入睡后逐渐升高,觉醒前1小时左右达高峰,醒后渐渐下降,所以白天分泌低于夜间。应用标记免疫分析测定,正常人女性为1~25ng/ml,男性为1~20ng/ml。

    病因

    PRL分泌受下丘脑PRL释放因子(PRF)和PRL释放抑制因子(PIF)调节,正常时以多巴胺(DA)为代表的PIF抑制性调节占优势,任何干扰下丘脑DA合成,并向垂体输送以及DA与PRL细胞DA受体作用的因素均可减弱抑制性调节而引起高PRL血症。其原因可归纳为生理性、病理性、药理性和特发性四类。

    (一)生理性妊娠、哺乳、乳头部受刺激、体力运动、低血糖、睡眠、精神创伤、新生儿。

    (二)药理性PRF,如雌激素(尤长期使用者)、口服避孕药、TRH与VIP,多巴胺拮抗剂,如酚噻嗪类(如氯丙嗪、奋乃静)与丁酰苯类(如氟哌啶醇)等抗精神药、三环类(如丙咪嗪、阿米替林)与单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼)等抗抑郁药、利血平、甲基多巴、甲氧氯普胺与舒必利(止吐灵)、氯哌氧卓、阿片制剂,西咪替丁等H2受体阻断制剂静脉用药;甘草、盐酸维拉帕米以及某些影响PRL分泌尚不经传或为人熟知的新药均可通过拮抗PIF与增强PRF或加强DA类在DA受体水平的作用而促进PRL分泌。

    (三)病理性垂体泌乳素瘤、下丘脑或垂体柄病变、脑脊髓辐射、胸壁病变、脊索疾病、甲状腺机能减退、慢性肾功能衰竭、严重肝病。

    (四)特发性不属于上述三类的原因未明者。其中大多数PRL轻度升高,病程较长,但可恢复正常。部份病人伴月经紊乱而PRL常高于100ng/ml者,需警惕可为潜隐性PRL微瘤,经过随访可发现PRL渐升高,影像学复查出现阳性变化而得以明确诊断。

    发病机制除上述药理性已部分阐述外,病理性的可有下述数种:①下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻,使垂体PRL细胞所受的正常性抑制性调节解除,见于下丘脑或垂体柄病变,常伴全垂体前叶功能减退或垂体柄由于外伤或手术而受损。TRH作为PRF在甲状腺机能减低时可显著增高;②获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株,见于PRL瘤以及癌肿之异源PRL分泌(参见"异位内分泌综合征"),其分泌无脉冲性,正常的周性模式消失;③传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用,见于各类胸壁炎症性、创伤性及肿瘤性疾病,以及脊索病变;④PRL肾脏降解受损(见于肾衰),或肝性脑病时,假神经递质形成,从而PIF作用减弱(见于严重肝病)。

    症状

    (一)溢乳与性腺功能减退高泌乳血症不管其病因如何,其典型的表现在女性为溢乳与闭经,在男性则为溢乳与性欲减退或阳萎。由于高水平PRL可抑制卵巢颗粒细胞产生孕激素,同时也可能促使下丘脑代偿性增多DA合成(特别是PRL瘤患者)而抑制LRH。故临床上轻度非持续性高PRL血症女病人(常<100ng/ml)可月经周期正常但无排卵,也可因黄体发育不良而月经频繁(其中有的仍可排卵)。随着PRL水平的显著升高,出现月经稀少与闭经。据统计,约1/3闭经病例是慢性高PRL血症所起的。女病人出现溢乳者约占30%~80%(PRL瘤患者90%有溢乳),多量的自发溢出少见,但可暂时地或间歇地溢乳,挤压性溢乳多见。可为双侧或单侧,乳汁呈白色或黄色。溢乳与闭经常是本症的主要表现和妇女就诊的原因。约1/3不伴闭经的溢乳者为血清PRL水平正常而已有哺育的妇女。尚无溢乳闭经而血清PRL升高者可能是免疫活性的"大分子PRL"增高所致。有闭经而无溢乳且血PRL升高者,则需考虑全垂体前叶功能减低。垂体PRL瘤引起的高度PRL升高本身即可引起血清E2低下,并可有相应症状。伴有血清双氢异雄酮(DHEA)增高的病人可有多毛症,其他尚可有水份滞留,体重增加,焦虑与抑郁。60%病人有性欲减退或消失。男性病人则常有性欲减退,但常为病人与医生所忽略,仅少数病人(1/3)有少量挤压性溢乳。血清睾酮可降低,阳痿可常见,精子数减低或消失。

    (二)垂体大腺瘤引起的症群(参见垂体瘤)。

    (三)相关的原发病症状与体征。

    检查

    (一)症状常是本症的线索,并需详细了解病人的月经史、生育史、哺乳史与药物使用情况,以及男性性功能改变,亦需注意患者所患的疾病是否与PRL水平增高有关。要注意除外生理性、药理性因素,对于相关疾病的病因也需初步鉴别。

    (二)血清PRL测定及PRL动态试验非泌乳素瘤所致的高PRL血症,PRL很少>200ng/ml,>200ng/ml者PRL瘤可能性很大,PRL瘤越大,则PRL水平越高,甚至可>2000ng/ml者。轻度PRL增高(<60ng/ml)可能为应激或脉冲分泌峰值,为避免应激,可连续3天采血或同一天连续3次采血,每次相隔1小时,如此3次血清测定值可除外脉冲峰值,有利于高PRL分泌的判断。兴奋PRL分泌的药物,如TRH、甲氧氯普胺、氯丙嗪、西咪替丁,或抑制PRL分泌的药物,如左旋多巴,可选择性地用以观察PRL的动态变化,PRL瘤对上述兴奋剂与抑制剂无明显变化或反应减弱,用以鉴别特发性高PRL血症与RPL瘤,但在PRL水平较高时,其鉴别价值较小。

    (三)其它内分泌功能检查甲状腺功能测定、促性腺激素与E2和睾酮测定、GH与ACTH测定、DHEA测定等,在不同情况应选择进行,以助病因与病情判断。

    (四)影象学检查参见垂体瘤与PRL瘤。

    治疗

    针对不同病因拟定不同治疗措施。甲状腺机能减退者需用L-甲状腺素替代治疗。异源性PRL分泌症应针对原发癌肿。垂体肿瘤与PRL瘤治疗参见相关章节。药源性者停用相关药物。高RPL血症且与性腺功能减退达1~2年,而影像学检查未能作出肯定垂体病变诊断者可应用溴隐亭治疗以抑制PRL分泌与恢复性腺功能。女性病人怀疑PRL瘤者,禁用雌激素以免PRL瘤长大。口服避孕药后的高PRL血症如停药后仍然有临床症状,可使用促性腺激素或氯底酚治疗,促使下丘脑-垂体-卵巢轴生理功能的完全恢复。产后引起的泌乳闭经可应用口服避孕药(给药按避孕用药,但不宜久服,以免口服避孕药本身的PRL释放作用)与维生素B6口服(200~600mg/d)。后者为多巴胺脱羧酶的辅酶,使下丘脑肽能神经元多巴转化为多巴胺增加。




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