概述
本病（analgesicnephropathy）是因长期服用镇痛药物而引起的慢性小管-间质性肾炎，可伴肾乳头坏死。有些国家，本病是慢性肾功能不全的一个重要原因，如在美国约2％～10％的终末期肾病是因本病所致，而在澳大利亚可高达20％，成为终末期肾病的最重要原因之一。50年代已发现服用非那西汀可引起肾间质损害，以后发现许多镇痛剂也有致病作用。最常见的引起本病的镇痛剂是非那西汀或扑热息痛，常常还联合使用阿斯匹林。上述三药单独或联合使用都已证明可引起本病，但是非那西汀和扑热息痛（为非那西汀的代谢产物）是相对毒性较大的药物，而阿斯匹林则相对毒性较小，单独使用阿斯匹林，较少引起严重肾脏损害。急性扑热息痛中毒可引起急性肾小管坏死而发生急性肾功能衰竭。
病因
【发病机制】
本病的发生与服用镇痛剂的剂量及时间有关。流行病学调查证明，累积服用各种镇痛剂总量超过3．0kg，或每日服用1．0g，连服3年以上是诊断镇痛剂肾病的前提条件。事实上绝大多数病人的消耗量远大于此。若以非那西丁计算，则每天服用非那西丁1．0g，连续1～3年，或累计总量超过2．0kg是引起本病的最低剂量。
本病发病机理未完全阐明。鉴于病变始于肾髓质和乳头区，单一或复方镇痛剂可致实验动物肾损害，以及其损害程度与剂量密切相关的事实，提示肾脏在排泄镇痛剂或其代谢产物的过程中遭受损害。资料证实非那西丁和扑热息痛等通过肝、肾皮质细胞内细胞色素P-450氧化酶系统代谢成活性物，以共价键形式与组织蛋白质结合，引起氧化性损伤；扑热息痛的游离基则可使脂肪过氧化，损伤细胞膜；这两个过程均消耗还原型谷胱甘肽。阿斯匹林通过其抑制谷胱甘肽形成而增加非那西丁和扑热息痛的毒性。此外，阿斯匹林抑制前列腺素合成，导致肾髓质血流下降，造成缺血性损害，也增强了肾内髓区对非那西丁和扑热息痛损伤作用的易感性。在肾乳头区，由于逆流倍增机制，药及其代谢物的浓度增高10倍以上，如合并有脱水等抗利尿状态时则增高更多；肾乳头区细胞内谷胱甘肽含量较低，故毒性作用更明显。阿斯匹林降低细胞内谷胱甘肽的浓度与其可抑制细胞内单磷酸己糖旁路代谢有关。
【病理说明】
本病早期是内髓区间质细胞、髓襻、和直血管和毛细血管斑点状坏死，可伴有坏死区钙沉积和脂肪积聚。中期出现部分肾乳头坏死，病变扩展到外髓区，可达肾皮质髓质交界区，并有单核细胞浸润，光镜下可见整个乳头受累，临床上可出现多种肾小管功能受损的表现。进展期则整个肾内髓区和乳头区可发生坏死、碎裂、钙化、甚至脱落；肾皮质变薄，肾小管萎缩、扩张、间质广泛纤维化，可有单核细胞浸润；病变区域内可见颗粒状棕色色素，系脂肪与蛋白复合物。肾小球在开始时可基本正常，偶可有轻微透明变性及局灶节段性硬化。晚期肾小球可为硬化性改变。小血管和毛细血管可有基膜均质性增厚，称镇痛剂性微血管病变，机制不明。
症状
本病在欧美国家发病率较高，女性多见，约为男性的3～6倍，年龄以30～65岁间为多见。一些病人可有头痛、肌痛或关节疼等病史，另一些病人可能存在一些心理障碍，还有一些病人可有滥用镇痛剂的家属史。早期病人症状轻微、无特征性，甚至完全缺如。较早的临床发现是夜尿增多和尿浓缩功能下降，反映了肾髓质和乳头区的损害。可出现获得性远端小管酸中毒，此常反映了存在乳头区肾钙盐沉着，后者与枸橼酸排出减少有一定关系。偶有坏死肾乳头或肾组织块脱落，可出现血尿，若嵌顿输尿管则可有肾绞痛，常有肾功能突然下降。贫血常较肾功能状况更为严重，可能与病人常期服用镇痛剂引起胃炎或溃疡病，造成消化道出血有关；偶然可因溶血引起，常在伴葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症者中出现，也加重贫血。血压可有中度增高（约1／2病人），通常在发病后逐渐明显起来，恶性高血压极为罕见。约半数以上病人有无菌性脓尿，是本病的重要诊断线索之一。约25％～50％病人合并有尿路感染，后者可有白细胞管型。尿液中可发现有脱落的坏死组织或肾乳头组织。蛋白尿常为轻度，通常少于1．0g/d，罕见超过2．0g/d者；但当本病进展后发生局灶性肾小球硬化时，可出现大量蛋白尿。进入终末期时，症状与尿毒症相似，但肾浓缩功能下降、肾性失钠和高氯性酸中毒等征象仍可较明显。晚期病人的影像学图象可反映出双肾缩小，皮质变薄和表面欠光整等状。静脉或逆行肾盂造影可显示肾髓质钙质沉积、肾盏杯口变钝、成杵状，肾乳头区可有裂隙、空腔、钙化、缺如等，是提示肾乳头坏死的重要证据，有很高诊断价值。值得注意的是泌尿系移行上皮癌在本病晚期病人中十分高发，所以对有血尿的病人都应作尿细胞学检查，必要时作造影加以除外。此外滥用镇痛剂尚可有不少肾外表现，如心脏扩大、心衰、高血压、溃疡病、贫血、心理障碍和早衰等。
检查
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治疗
预防本病须作滥用镇痛剂危害的宣教。加拿大禁止含非那西丁镇痛剂随意市售后使本病发病率明显下降。治疗原则主要是立即停用镇痛剂，对有心理障碍因素滥用镇痛剂者应作心理治疗，对因关节疼等原因必须使用镇痛剂者应改用不含非那西丁、扑热息痛和阿斯匹林的其他药物。其次是控制高血压和防治尿路感染。这对早期病人可望稳定、改善、甚至恢复正常肾功能。如能在肾功能减退前及时施治，预后常良佳；如已进入终末期肾衰或无法完全停用镇痛剂，则预后较差。伴有难治性高血压、高尿酸血症、尿路梗阻和局灶性肾小球硬化的病人，在停用镇痛剂后肾功能也常有缓慢恶化，故预后不佳。预防本病须作滥用镇痛剂危害的宣教。加拿大禁止含非那西丁镇痛剂随意市售后使本病发病率明显下降。治疗原则主要是立即停用镇痛剂，对有心理障碍因素滥用镇痛剂者应作心理治疗，对因关节疼等原因必须使用镇痛剂者应改用不含非那西丁、扑热息痛和阿斯匹林的其他药物。其次是控制高血压和防治尿路感染。这对早期病人可望稳定、改善、甚至恢复正常肾功能。如能在肾功能减退前及时施治，预后常良佳；如已进入终末期肾衰或无法完全停用镇痛剂，则预后较差。伴有难治性高血压、高尿酸血症、尿路梗阻和局灶性肾小球硬化的病人，在停用镇痛剂后肾功能也常有缓慢恶化，故预后不佳。
医药数据
镇痛剂肾病
